医疗保险制度的创新印度政府非常注重公共卫生制度的创新，印度的非正规经济部门在医疗保险制度创新上就推出了三种医疗保险：农产品加工企业组织合同农户向保险公司集体投保、非政府组织为成员设计保险项目集体向保险公司投保、非正规经济产业工会的健康福利项目。

其次是医院，医院得到药企的返利将面临缩水，而财政又得不到及时补贴，这使一些出现运营困难的医院日子更不好过。目前来讲，在传统格局失意的药企们在互联网这个新领域上面寄托的希望还是比较大的。

自从去年年底，有消息称网上售药目录正在制定，并随后征求意见，但出台的声音很多，至今却一直未见真实举动。对药企而言，招标的药价偏低，促使企业摆脱对传统渠道的依赖，主动开拓新渠道，实现企业的转型。在过去，由于未对剂型和规格进行限制，所以会出现一个药品在中标后，好几个厂家争相将自己的产品引入医院的采购范围的局面，各个企业采取剂型不同的经营和销售策略。而今年招标则有所不同，中投顾问研究总监郭凡礼在接受《中国产经新闻》记者采访时表示，清廉招标的特点是公开透明，中标标准主要依据企业规模、产品质量和销量等综合因素衡量。现如今，药企的日子越来越难过。

从目前的情况来看，实力较为雄厚的药企可能会得到更加集中的扶持力度，而一些中小差的药企面临的情况则并不明朗。最后是药企，他们本已摊薄的利润将进一步被压缩。根据已有报道，输注HLA-A2/MAGE-A3特异性的TCR-T细胞能够产生神经毒性。

从我们采用CD19 特异性CAR-T治疗白血病患者的数据中表明，扩增能力是预测成功的最重要的生物学标志。Roberts和Finney首先设计了整合CD28或CD137信号域的第二代CARs透视ACT毒性十多年来，许多ACT临床试验表明各类工程化的细胞产品相当安全，但有效性相对缺乏。经历同种异体造血干细胞移植的患者，接受扩增的脐带血Treg细胞已被证明是安全和可行的。它不依赖于改造的T细胞的抗原特异性，即使CAR是相同的，治疗不同的疾病有可能CRS风险和症状也会有所不同。

一些嵌合抗原受体的研究使用异种移植模型准确预测其有效性。过继细胞治疗在HIV-1和其他慢性感染中的潜在角色从历史角度来看，早在二十几年前，就已应用基因修饰T细胞对晚期艾滋病患者进行过继细胞治疗，早期来源于HIV患者的临床试验结果提供了目前应用于肿瘤过继细胞治疗的理念，例如CAR-T细胞可以在HIV-1/AIDS患者体内存活十余年。

这种方法通过转导嵌合抗原受体（融合抗原结合域及T细胞信号结构域）或者TCR α/β异二聚体，使T细胞能够重新高效的识别靶细胞。比如，在异种移植瘤模型中已发现，体外扩增中不使用CD28刺激有益于使用CD28作为共刺激信号的CAR。通过输注能够识别特异靶标的基因修饰T细胞，赋予免疫系统以新的非自然免疫活性。该领域面临的问题近期实验室研究正在解决在科学与工程方面遇到许多挑战。

与恶性血液疾病的散在分布不同，采用细胞工程的方法优化T细胞向实体瘤块转运，如成胶质细胞瘤和胰腺癌，可能会有所不同。此外，细胞分离法可去除对效应T细胞疗法存在潜在危害的Treg细胞。虽然与全身CRS的发生有些时间上的关联，当然也与CAR-T存在于脑脊液中相关，但是使用tocilizumab这些症状不会有改变。这些症状的机制与靶组织仍有待确认。

高度增殖的T细胞能引起CRS，表现为高热和肌痛，不稳定的低血压和呼吸衰竭。或利用抗肿瘤分子武装患者自体细胞。

采用高度增殖的CART治疗ALL患者，确认了IL-6的出现和tocilizumab对严重CRS的疗效，并且我们观察到了双特异性T细胞衔接抗体blinatumomab引起的严重CRS具有类似机制。输注同种异体T细胞存在抗宿主移植病的潜在风险。

这些CTL细胞具有很强的细胞毒性，但是输注后没有足够的复制能力，除了个别情况外，注入患者体内的T细胞持久性较差。改造调节性T细胞利用调节性T细胞（Treg）抑制有害的免疫应答正引发越来越大的兴趣。但目前异种移植模型所产生的数据的可操作性仍需提升。后一种方法基于特异性共刺激信号可以促使细胞定向分化的原理。除了CRS，还存在由工程改造的T细胞的抗原特异性导致的靶向毒性。CAR的结构、T细胞的类型构成（CD4/CD8，或2者兼有）、共刺激分子的选择、基因转导的方法、细胞体外扩增的时间和方法、宿主是否清髓、肿瘤类型和肿瘤负荷量等都必须准确掌控，才能获得准确的结论

目前普遍同时输注CD4+与CD8+T细胞，很可能是因为CD4+T细胞提供生长因子和其他信号以维持输注的CTL的功能和活性。其他混合型模型，如在SCID/beige小鼠中使用人T细胞与小鼠单核细胞系相互作用，可能会提供更深入的理解。

有多种方法可以缓解这些问题。正因如此，过继细胞治疗的开发主要依赖于学术界与制药行业的紧密合作。

Kuwana等人最先构造了嵌合受体，使T细胞不依赖于MHC-I类分子识别靶细胞。合成生物学及生物工程原理已被用于Treg细胞，例如，CAR-Treg在自身免疫疾病的临床前研究模型中崭露头角，将CAR应用于Treg细胞的概念集中于通过CAR使Treg细胞聚集于易受攻击的组织，用来抑制那里的自身免疫。

本文将和大家一起分享国外临床科研工作者对肿瘤过继免疫治疗中已面临的挑战和未来机遇的探讨。我们发现CAR-T在体外杀灭低分化腺癌细胞的效率类似于白血病。有许多方法诱导细胞产生对HIV-1感染的内在抗性，以及通过基因修饰的过继细胞输注疗法来靶向寄宿的HIV-1。CAR-T和TCR-T的前景与挑战 2015-09-01 08:43 · 1315425 CAR-T和TCR-T正成为振奋人心的癌症治疗方法，对于慢性感染及自身免疫性疾病，它同样具有广泛的应用前景。

研究人员开发了许多不同的细胞培养方法，以提高自然的和诱导的Treg细胞的扩增和功能。Roberts和Finney首先设计了整合CD28或CD137信号域的第二代CARs透视ACT毒性十多年来，许多ACT临床试验表明各类工程化的细胞产品相当安全，但有效性相对缺乏。

在这2个案例中，均是因为正常组织表达这些靶点，导致急性不可逆的心肺毒性。细胞治疗中大量的可变因素是产生这些冲突的原因之一。

从我们采用CD19 特异性CAR-T治疗白血病患者的数据中表明，扩增能力是预测成功的最重要的生物学标志。输注活化的T细胞产生如皮疹、结肠炎、垂体炎等毒性的报道较少。

相反ICOS共刺激分子可以促使和稳定Th17细胞的生长。这意味着将CAR应用于疾病早期患者身上，在疾病恶化之前使用CART来杀灭肿瘤，发生严重CRS风险将大大降低。此外，最佳的T细胞亚群比例和信号分子的构造在不同的肿瘤微环境中很可能会有差异。比如，在异种移植瘤模型中已发现，体外扩增中不使用CD28刺激有益于使用CD28作为共刺激信号的CAR。

从CRS观察中发现一个关键的点，除了预期的效应细胞因子INF-γ外，IL-6在CART治疗的细胞指数级增殖期间也会迅速提升。CRS可能直接与另一个毒性相关联，即巨噬细胞活化综合征。

或利用抗肿瘤分子武装患者自体细胞。动物模型在ACT应用中的角色动物模型在细胞治疗开发中起着关键的作用。

最近报告了输注改造的T细胞引发致命毒性的2个案例，有一例患者接受了HER2-CAR治疗，两例患者接受了靶向MAGE-A3的TCR-T细胞治疗。在实体肿瘤中，活检标本可用来分离TILs并进行扩增。

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